129 例染色体多态变异与生殖异常的临床研究

　　染色体多态变异是正常人群中染色体恒定结构上发生了微小的变化，表现为同源染色体结构和带纹强度的差异，如次缢痕、随体区变异、Y 染色体长臂区长度变异及9 号染色体臂间倒位等。由于变异微小，基本上无明显的表型异常，因此传统认为染色体多态性的发生不具备病理学意义。通过对1392 例生育异常夫妇进行外周血淋巴细胞培养、染色体分析比较，发现染色体多态与生殖异常存在一定因果关系。现报告如下：
1　资料与方法
1.1　研究对象
2010.1-2015.8 来我院生殖医学科不育不孕门诊男性门诊就诊的1392 例生殖异常夫妇，年龄在23-45 岁之间，临床表现为异常孕产史，如自然流产、畸胎、死胎等，同居两年以上未采取避孕措施的原发不孕等。
1.2　研究方法
取受检者外周血2-3ml，肝素抗凝，在无菌条件下接种0.3-0.5ml 于1640 培养液中，37℃培养68-72h 后，按常规标本制备。胰酶G 显带处理，Giemsa 染色，每例计数30 个细胞，核型分析3-5 个，按照ISCN(1995)描述核型。
2　结果
本文报告1392 例生殖异常夫妇中共检出染色体多态异常129 例，异常核型检出率9.3%，明显高出普通人群的发生率(2.6%)，129 例中，1、9、16 号染色体次缢痕、随体变异、臂间倒位共39 例，其中男性18 例，女性21 例。Y 染色体大小变异90 例。染色体多态性变异与生殖异常检出临床效应。
3　讨论
引起生殖异常病因学较复杂，如遗传因素、免疫因素、微生物因素、内分泌因素及环境因素等，但染色体异常是引起生殖异常的重要原因之一。染色体多态异常是可遗传的，并且通常涉及一对同源染色体中的一个，如1、9、16号染色体次缢痕加长和缩短、D/G 组随体增大(双随体)或缩短、9 号染色体臂间倒位、Y 染色体长度变异等，过去大多文献对染色体多态变异持有争议，认为染色体多态，由于携带基因少，未达到染色体畸变范畴，一般不容易导致表型异常或不良后果，但近年来随着分子水平的深入研究，越来越多学者逐步倾向于染色体多态变异具有遗传效应，并可能会产生相应的临床效应。本文对1392 例生殖异常患者检出染色体129 例，占受检人数9.3%。
3.1　次缢痕变异
主要是1、9、16 号染色体次缢痕增长较常见。次缢痕常位于染色体的结构异染色质区，主要由高度重复DNA序列组成，异染色质区在着丝粒功能方面起重要作用，是易发生断裂部位。它的增长与缩短可能造成同源染色体配对困难，引起减数分裂时染色体不分离，产生不平衡配子，而导致不良孕产。本文检出次缢痕变异6 例，分别1、9、16 号染色体次缢痕增长均具有自然流产史及畸胎。
3.2　D/G组p+及随体的变异
D 组(13、14、15)和G 组(21、22)染色体是近端着丝粒染色体(acrocentric chromosome)，其短臂是高度可变区，以延长为多，D/G 组染色体的短臂来源复杂，包括异染色质区增加、随体增大或双随体，导致生殖异常主要的因素可能是影响了配子的形成及细胞的分裂分化，导致不同的临床效应。本文检出27 例D 组ps+ 及G 组ps+ 患者均为反复流产、早产等生殖异常，在一定程度上证实了以上推断。
3.3　染色体臂间倒位
是染色体结构异常的一种类型，临床上以9 号染色体臂间倒位最常见，人群中发生率平均达1.0%-1.6%，以往被认为是一种染色体多态性，但现在更多的学者倾向于认为其有遗传效应，尤其与生殖异常关系密切，所以有人提出将其归入染色体结构异常，本文检出4 例，其中3 例是inv(9)(q12q13)具有自然流产史及早孕。1 例inv(9)(q11q12)畸形化，虽然倒位特点不同，都表现流产、早产、畸形化等相同的临床症状，从倒位区带进行分析，9 号染色体倒位后，染色体重排，部分基因序列发生位置性改变，可能引起不同程度的位置效应，有文献报道在9pter → q12段上为松弛素(RLX)基因所在，RLX 不仅与妊娠有关，而且在生育调节中起重要作用。我们认为9 号染色体多态结构并非属正常现象，其遗传效应决定于重复片段，缺失片段的长短以及所含基因的致死效应。
3.4　Y染色体长度多态性
通常认为是人类染色体多态性的一种，多态性在群体中发生率仅为2.16%，本文检出90 例Y 染色体多态变异，其发生率占首检人数6.4%，高于一般人群染色体异常频率。Y 染色体变异主要表现在长臂染色质区的变化。关于Y 染色体长度变异的生物学意义，已有种种推断，关于Y 染色体长度变化引起不良后果越来越受到国内外学者重视。有报道，大Y 染色体长度与Y 染色体长臂DNA 螺旋化程度有关，可导致无精或精子畸形而影响生育，与流产无关。但本文58 例大Y 携带者中34 例，其妻表现为自然流产、胎停，提示大Y 与胎儿发育异常之间有某种联系，可能是Y 染色体异染色质区DNA 过度重复，影响生殖细胞在减数分裂时，染色体配对、联会，使受精卵细胞分裂、分化异常，从而导致自然流产、缺陷胎儿出生及不育等，关于小Y染色体有无临床效应尚无定证。小Y 染色体可能是因为染色体排列过分紧密，影响基因功能的发挥或者存在G 显带染色体分析未能辨清的微小缺失，从而导致生殖异常。本文32 例小Y，17 例其配偶有自然流产史，15 例均有少精子症、无精子症。
综上所述，染色体多态性异常，大多数都不同程度地引起生殖异常，因此我们在今后遗传咨询中应给予足够的重视，结合其主要因素综合分析，结合分子细胞遗传学技术，进一步了解导致生殖异常的机制，有助于对生殖异常的诊断和治疗，对优生优育提高人口素质有重要的现实意义。