白藜芦醇延长寿命机制研究

1 国内外研究概述

在过去的十多年里,抗衰老科学的焦点日益集中到一组被称为去乙酰化酶(sirtuins)的系列基因上,人们认为这些基因能够保护包括哺乳动物在内的许多生物对抗衰老的疾病。且研究人员提供了确凿的证据证实了白藜芦醇(resveratrol)可直接激活去乙酰化酶Ι这种蛋白质,促使动物模型健康和长寿。此外,研究人员还揭示了这一相互作用的分子机制,并证明了当前在临床试验中的一类更有效的药物能够以相似的方式发挥作用。越来越多的证据表明,许多分子结构与白藜芦醇相似的药物化合物有潜力治疗和预防与人类衰老相关的疾病。白藜芦醇能够影响去乙酰化酶基因表达sirtuin的活性,且能够直接活化去乙酰化酶Ι(SIRT1)。

SIRT1可通过加速线粒体保护机体远离衰老相关的疾病。随着生物体的衰老,线粒体这一细胞能量电池会慢慢地停止运转,SIRT1是通过给这些细胞能量电池重新充电,对生物体延缓衰老产生深远的影响。在哈佛大学的研究中,白藜芦醇还有助于对抗因为高卡路里饮食所引起SIRT2基因表现方式的改变,使去乙酰化酶Ⅱ(SIRT2)能够延长生命的效果。哈佛大学医学院遗传学教授David Sinclair说:“在制药史上,还没有一种药物能够像白藜芦醇那样以激活SIRT1的方式,使去乙酰化酶Ι这种蛋白质运转速度更快。几乎所有的药物都只能够减慢或是阻断它们”。以含有白藜芦醇饲料喂养小鼠,耐力增大两倍,相对免受肥胖和衰老的影响。在酵母、线虫、果蝇和小鼠中实验中,研究人员均证实白藜芦醇能延长寿命。

在过去的多年来,就白藜芦醇和相似化合物影响的特异信号通路引发了一场激烈的辩论。白藜芦醇是直接激活了SIRT1还是间接影响?我们需要弄清楚白藜芦醇发挥作用的分子机制。

2 实验过程

在自然界中,有三种氨基酸与荧光化学基团相似,其中一种是色氨酸。在火鸡肉中富含这种色氨酸分子,它以能够诱导嗜睡而著称。当研究人员重复这一实验时,将底物上的荧光化学基团与一个色氨酸残基交换,白藜芦醇分子再一次能够激活SIRT1。我们需要确切鉴定白藜芦醇施压SIRT1加速器的机制。研究小组对大约2000种SIRT1基因突变体表达的乙酰化酶进行了测试,最终发现一种突变乙酰化酶完全阻断了白藜芦醇的效应。这种特异的SIRT1基因突变,导致了由747个氨基酸残基组成的SIRT1蛋白酶中的一个氨基酸残基发生置换。研究人员还测试了比白藜芦醇效力更强的数百种分子,发现所有分子对于这一突变的SIRT1蛋白酶均没有激活效应。由此提出了一种白藜芦醇的作用机制模型:当白藜芦醇分子与SIRT1结合时,使SIRT1一个铰链翻转引起分子变构,使其变得极度活跃。

尽管这些实验是在试管中开展,一旦研究人员确定加速器踩动SIRT1踏板的精确位点,找到切断它的方式,他们就可以在细胞中测试他们的想法。他们用加速器无活力突变体置换肌肉和皮肤细胞中的正常SIRT1基因。现在他们能够在研究中精确测试药物,确定它们哪种情况下能够扭拉SIRT1分子变构而发挥作用,或细胞中其他成千上万种蛋白中哪一种?。虽然白藜芦醇和测试药物在正常细细胞中能够加速线粒体,但突变细胞则完全不受影响。

3 结语

以上这些实验证明,除了白藜芦醇直接在细胞中激活了SIRT1分子,没有其他的合理解释。现在我们已经知道了白藜芦醇作用于SIRT1分子的确切位点和机制,甚至我们可以更好地设计SIRT1分子,更精确更有效地触发白藜芦醇的效应。